新型抗肿瘤微管抑制剂IG-105的体外代谢及药物相互作用的研究

摘要：

Ⅳ-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(IG-105)是全新结构的小分子微管解聚合剂,在体外和动物实验中显示出较好的抗肿瘤活性.为了解IG-105的代谢性质并评价代谢性药物相互作用可能性,使用混合人肝微粒体(HLMs)和重组CYP450同工酶(rP450s)研究参与IG-105生物转化的药物代谢酶,利用液相色谱-静电场轨道阱质谱(HPLC-Orbitrap-MS)鉴定可能的代谢产物,并评估IG-105对5种主要CYP450酶的抑制作用.结果显示,IG-105可以被包括CYP1 A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5在内的多种P450酶代谢,其中IG-105的代谢最有可能是由CYP1 A2、CYP2B6、CYP2C 19和CYP3A介导的;脱甲基化是IG-105最主要的Ⅰ相代谢反应,鉴定出3种代谢产物(M1～M3);同时IG-105对CYP1 A2、CYP2C9、CYP2C 19、CYP2D6和CYP3A具有一定的抑制作用,IC50值分别为6.4、23.64、0.39、1.4和3.14 μmol·L-1.结果表明,IG-105的生物转化涉及多个酶途径,当与其他药物合用时,由于其他药物抑制某种P450酶的活性而使IG-105代谢受阻从而引起毒副作用的风险较低;同时,IG-105对CYPl A2、CYP2D6和CYP3A具有中度抑制作用,对CYP2C19具有较强的抑制作用,因此与主要被这些酶代谢的药物合用时应格外注意药物相互作用,避免毒副作用.

关键词：IG-105、抗肿瘤、体外代谢、药物相互作用

所属期刊栏目：52

分类号：R945(药剂学)

资助基金：国家自然科学基金;北京市科技专项;北京市科技专项

在线出版日期：2017-07-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：921-927