由蛋白底物到丙肝药物西米匹韦

摘要：

1 靶标—底物—先导物治疗丙型病毒性肝炎的重要靶标是丝氨酸蛋白酶NS3,属于糜蛋白酶样的丝氨酸酶,NS3的功能是裂解非结构蛋白NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B等,使病毒生命周期的蛋白成熟化.该蛋白酶的裂解活性可被作为辅酶的NS4A蛋白而增强,而某些裂解产物对NS3呈现抑制作用.研究表明,在连接位点NS5A/5B裂解位点N端生成的裂解产物六肽(1)具有抑制NS3的活性,IC50=71 μmol·L-1,分子量=662.该六肽分为6个域段,由C端到N端P1～P6,以此为起始物,通过试探性的修剪这些域段,研制小分子抗丙肝药物.1.1 变换P1和P2 为提高1的化学稳定性和非肽化,将P1的半胱甘酸残基用去甲基缬氨酸替换,P2域的脯氨酸环的4位经连接基连接环(可有R和S构型的连接),末端氨基经乙酰化,得到化合物2(R构型强于S),分子量=806,IC50=7 μmol·L-1,提高了活性10倍.而引入β萘环,得到化合物3,分子量=881,活性更高,IC50=0.027 μmol·L-1,竞争性抑制作用Ki=3 nmol·L-1,而且对NS3蛋白酶选择性活性很高(Llinàs-Brunet M,et al.Bioorg Med Chem Lett,2000,10:2267-2270).

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在线出版日期：2014-10-08（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：1353-1356