川芎嗪的肝微粒体代谢动力学及代谢表型研究

摘要：

应用体外人和大鼠肝微粒体以及重组人源代谢酶孵育体系,研究了中药有效成分川芎嗪(TMPz)的肝代谢动力学特征和代谢酶表型.将TMPz与加入不同辅酶的人(HLM)和大鼠肝微粒体(RLM)孵育,应用LC-MS/MS法测定其剩余浓度,考察TMPz的肝微粒体代谢稳定性和酶动力学.在+NADPH和+NADPH+UDPGA的肝微粒体中,TMPz发生代谢转化.在同时加入NADPH和UDPGA的HLM和RLM中,TMPz的t1/2、Km和Vmax分别为(94.24±4.53)和(105.07±9.44) min、(22.74±1.89)和(33.09±2.74) μmol·L-1、以及(253.50±10.06)和(190.40±8.35) nmol·min-1·mg-1(protein).TMPz在HLM的代谢消除略快于RLM,其氧化生成活性产物2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(HTMP)后可进一步与葡糖醛酸结合.应用重组人源CYP酶及特异化学抑制剂法确定CYPlA2、2C9和3A4是参与川芎嗪Ⅰ相代谢的CYP同工酶,并介导了HTMP的生成.经整体归一化法得到CYPl A2、2C9和3A4的贡献率分别是19.32％、27.79％和52.90％.应用LC-MS/MS峰面积相对定量法,观察到UGTlA1、1A4和1A6是介导HTMP葡糖醛酸结合反应的主要尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)亚型.上述结果表明,川芎嗪的肝脏代谢涉及多酶介导的Ⅰ相和Ⅱ相代谢.

关键词：川芎嗪、细胞色素P450酶、尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶、药物-药物相互作用

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分类号：R968(药理学)

资助基金：国家自然科学基金重点课题81130067;国家"重大新药创制"科技重大专项2012ZX09301003-001

在线出版日期：2014-03-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：374-379