两类抗HIV先导物的大鼠肝微粒体代谢产物筛查

摘要：

应用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用技术(UPLC-QTOF-MS/MS)并辅以代谢数据采集和处理软件,快速筛查了两类新型非核苷类逆转录酶抑制剂先导物DAPA-7012和DAAN-4442在大鼠肝微粒体的代谢产物,并分析结构中的代谢软点.应用质量亏损过滤技术在UPLC-QTOF-MS/MS上比较分析0h与2h-孵育样品的数据,在大鼠肝微粒体孵育液中分别筛查得到DAPA-7012的14个代谢产物和DAAN-4442的14个代谢产物.应用仪器的碰撞能量梯度功能(MSE)对部分产物进行MS2分析,获得代谢产物的碎片,推断碎裂途径及产物结构.结果显示,两个化合物的Ⅰ相反应以氧化(羟基化)为主,Ⅱ相反应以谷胱甘肽结合为主.骨架结构上B环的差异(吡啶环和苯环)对两类先导物的肝微粒体代谢途径没有显著影响.化合物共同的易代谢位点是B环上的伯胺基与C环上的甲基.不同之处在于DAAN-4442 B环4-位上的硝基易发生还原反应,DAPA-7012C环的苄基碳原子(亚甲基)更易发生氧化反应.课题组前期构效关系(SAR)研究结果表明,伯胺基与甲基均为活性必需基团,有必要通过进一步结构优化来提高这些活性基团的稳定性.将先导物代谢产物信息与结构-活性分析相结合,可以为先导物结构优化提供参考.

关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂、二芳烃取代吡啶胺类化合物、二芳烃取代苯胺类化合物、超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱

所属期刊栏目：47

分类号：R917(药物基础科学)

资助基金：国家自然科学基金资助项目30930106;国家"重大新药创制"科技重大专项2008ZXJ09006-001

在线出版日期：2013-03-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：1671-1677