重组人125I-CTLA4Ig在大鼠体内吸收、组织分布及排泄的药代动力学研究

摘要：

目的:研究重组人单克隆抗体CTLA4Ig经静脉单次给药后在Wistar大鼠体内的药代动力学、组织分布及排泄过程,评价剂量与药代动力学参数之间的关系.方法:54只Wistar大鼠(雌雄各半)分为9组(雌雄各3只),3组分别单次给药(100,30,10 mg·kg-1),按不同时间点采血分离血浆,TCA沉淀法测定125I-CTLA4Ig的放射强度,用所得结果评价125I-CTLA4Ig在大鼠体内的暴露情况,根据非房室统计矩模型用WinNolin药代软件进行曲线拟合并计算药代动力学参数;其余6组单次给药30 mg·kg-1,其中4组大鼠给药后不同时间麻醉处死、解剖测定125I-CTLA4Ig组织分布,另外1组给药后收集不同时段的尿粪评价125I-CTLA4Ig的排泄过程,最后1组麻醉后插管给药收取胆汁评价胆汁排泄.结果:Wistar大鼠分别静脉单次注射高、中、低(100,30,10 mg·kg-1)后,T1/2分别为(41.25±0.90)h、(47.25±1.79)h和(54.81±1.96)h,CLs与Vss随着剂量的减小发生减少的变化,血药浓度-时间曲线下面积AUCINF(h·μg·mL-1)分别为35833.37±2618.69,14171.04±1118.25,6186.85±480.35,剂量之比为10∶3∶1,对应的AUC比值为5.8∶2.3∶1,剂量与AUC成正相关性,AUC=0.524·Dose+0.5821,相关系数R2=0.9975,但是AUC的增加量小于剂量的增加量;单次静脉给药125I-CTLA4Ig 30 mg·kg-1后,肝肾组织中125I-CTLA4Ig的含量最高,脑含量最低;120 h经尿粪排泄量占总给药量的68.98%和6.88%;胆汁在给药后28 h其排泄量相当于总给药量的5.80%.结论:在本实验的剂量范围内,剂量与AUC成正相关性,AUC的增加量小于剂量的增加量,预示在以上剂量范围内CTLA4Ig在Wiatar大鼠血浆中的浓度变化可能呈非线性药代动力学特点;肾脏为125I-CTLA4Ig的主要排泄器官;胆汁的排泄量提示125I-CTLA4Ig在大鼠体内存在肝肠循环的代谢特征.

关键词：CTLA4Ig、药代动力学、ADME、TCA沉淀法、免疫原性

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分类号：R917(药物基础科学)

资助基金：国家重大课题2002AA2Z342A

在线出版日期：2007-08-30（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：949-953