17-[3,6-二氧杂-8-N-(取代肉桂酰基)辛二胺]-17-去甲氧基格尔德霉素新颖衍生物的合成

摘要：

格尔德霉素(geldanamycin,GA)是一个以热休克蛋白90 (Hsp90)为靶点的高效抗肿瘤先导物,但其临床应用受到了肝脏毒性的限制.目前通常对其C-17位进行修饰,以保留活性和降低肝毒性.本研究提出了一种GA结构修饰的新思路,即在GA的C-17位引入烷胺基链,进而接入保肝基团肉桂酰基.报道了26个17-(3,6-二氧杂-8-N-(取代肉桂酰基)辛二胺)-17-去甲氧基GA新颖衍生物的合成;体外人乳腺癌细胞株MDA-MB-231生长抑制实验和靶点亲和实验结果表明,化合物3u有明显细胞毒性和靶点选择性(IC50=1.5μmol/L,Kd=1.14 μmol/L);并对该类衍生物的构效关系进行了讨论,对深入开展GA结构修饰的相关研究有参考价值.

关键词：热休克蛋白90、格尔德霉素、合成、衍生物、抗肿瘤活性

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资助基金：Project supported by the National Basic Research Program 973 Program,No.2010CB833802,the National Natural Science Foundation of China Nos.81373304,91313303,the Program for Changjiang Scholars and Innovative Research Team in University No.IRT13028 and the National Science Found for Distinguished Young Scholars of China No.30325044.国家基础研究计划973项目,No.2010CB833802、国家自然科学基金Nos.81373304,91313303、长江学者和创新团队发展计划No.IRT13028和国家杰出青年科学基金No.30325044资助项目.

在线出版日期：2014-10-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：1870-1874