芳香噻嗪类衍生物作为选择性醛糖还原酶抑制剂的分子对接和基于受体的三维定量构效关系研究
芳香噻嗪类衍生物被证明是一类选择性较好的高活性醛糖还原酶抑制剂(ARIs).本文对44个芳香噻嗪类化合物进行了分子对接(docking)和三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,并探索了此类化合物与醛糖还原酶(ALR2)的作用机理.醛糖还原酶与醛还原酶(ALR1)活性位点的叠加结果显示,ALR2中残基Leu 300和Cys 298的存在是化合物1m具有高选择性的原因.分别建立了比较分子场分析方法(CoMFA,q2=0.649,r2=0.934;q2:交叉验证相关系数,r2:非交叉验证相关系数)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA,q2=0.746,r2=0.971)模型,并对影响此类化合物生物活性的结构进行了鉴定.结果显示,两个模型均具有较高预测能力,并通过测试集中的7个化合物进行了验证,其中CoMFA模型和CoMSIA模型的预测相关系数(r2Pred)分别为0.748和0.828.3D-QSAR模型中的三维等值线图表明,在化合物1m的苄基环上C3和C4位置以及苯并噻嗪母核上C5和C7位置进行改进可能对生物活性的提高有利,此预测与我们前期报道的苯并噻嗪母核C7位改进结果一致.本文所建3D-QSAR模型能够在理性设计具有更高生物活性的新型ARIs中发挥重要作用.
醛糖还原酶抑制剂、分子对接、三维构效关系、选择性、芳香噻嗪类衍生物
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O641(物理化学（理论化学）、化学物理学)
The project was supported by the National Natural Science Foundation of China21272025;Science and Technology Commission of Beijing,China Z131100004013003.国家自然科学基金21272025;北京市科学技术委员会Z131100004013003
2016-01-16（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
共10页
2395-2404
