17β-HSD3抑制剂抗前列腺癌活性及急性毒性的研究

摘要：

目的 探讨17β-羟基类固醇脱氢酶3(17β-HSD3)抑制剂的抗前列腺癌活性、药代动力学及其急性毒性.方法 取对数生长期人雄激素依赖性前列腺癌LNCaP细胞,设置空白对照组(Con组)、姜黄素组(Cur组,Cur 150μmol/L)、雄激素受体(AR)抑制剂组(AR inhibitor组,AR抑制剂5μmol/L)和姜黄素类似物H7组(H7组,H7150μmol/L),分组处理后采用xCELLience RTCA DP细胞分析仪检测各组细胞活性、流式细胞术检测细胞凋亡率、Western blot法检测细胞中Caspase-3、AR蛋白表达.C57小鼠32只,采用随机数字表法分成4组(n=8),分别为空白对照组和姜黄素类似物H7高、中、低剂量组.用1％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶解H7(100、50、25 mg/kg),每天灌胃1次,空白对照组小鼠灌胃1％CMC-Na,观察小鼠有无死亡及异常现象,14 d后取材,苏木素-伊红(HE)染色,观察肝脏和肾脏的病理形态学变化.SD大鼠10只,用1％CMC-Na溶解H7(5 mg/kg)灌胃后,高效液相色谱仪(HPLC)检测血药浓度,分析药代动力学参数.另取SD雄性大鼠10只,H7(5 mg/kg)灌胃30 min后,HPLC检测大鼠脑、肝、脾、肺、小肠、胃、肾、心和睾丸中药物浓度,考察药物组织分布.结果 与Con组比较,Cur组、AR inhibitor组和H7组LNCaP细胞的细胞指数(CI值)显著下降,凋亡率明显升高,Caspase-3蛋白表达水平明显升高,而AR蛋白表达水平降低(P<0.05);H7组凋亡率较Cur组和AR inhibitor组明显升高(P<0.05).连续灌胃H714 d,小鼠未出现活动增加、流涎、抽搐、昏迷等异常现象.与Con组相比,小鼠肝脏和肾脏未见明显的病理形态学变化.药代动力学参数结果显示,测出血药浓度-时间曲线下面积(AUC)为(557.31±36.12)mg/(L·h);峰浓度(Cmax)为(36.92±1.29)mg/L;最高峰时间(tmax)为2 h;消除半衰期(t1/2)为(22.13±1.74)h.H7在小肠中的浓度约是脑组织中的5000倍.结论 H7作为17β-HSD3抑制剂,具有明显抗激素依赖性前列腺癌的活性和良好的药代动力学参数,无明显的急性毒性作用,以胃肠吸收为主,具有进一步研究开发前景.

关键词：前列腺肿瘤;受体,雄激素;17-羟甾类脱氢酶类;毒性试验,急性;药代动力学;17β-羟基类固醇脱氢酶3;姜黄素类似物

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分类号：R737.25(肿瘤学)

资助基金：2018年度黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目2018-KYYWFMY-0045

在线出版日期：2021-10-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：938-943