大鼠静脉注射虎杖苷注射剂致畸敏感期毒性试验

摘要：

目的:观察虎杖苷能否在大鼠胚胎发育时期引起永久性的肉眼可见的形态改变及其他胚胎毒性,为评价其安全性提供参考依据.方法:雌雄大鼠1:1同笼交配,次日晨查阴栓,有阴栓者确定为已交配.将孕鼠随机分为5组,即低(15 mg/kg)、中(30 mg/kg)、及高(60 mg/kg)3个实验组,1个阴性溶剂对照组和1个环磷酰胺(7.0 mg/kg)阳性对照组.所有动物均于妊娠d 6开始给药,静脉注射,每日1次,连续给药至受孕d 15.阳性对照组于妊娠d 11肌肉注射环磷酰胺,每天1次,连续3 d.按<中药新药研究指南>中的有关要求,检测孕鼠和胎鼠的相关指标.结果:孕鼠静脉注射虎杖苷,连续给药10次未见动物出现与给药相关的异常反应.大鼠孕期无阴道流血、无流产等异常现象.30 mg/kg及60 mg/kg剂量组受孕d 15后(给药第10次)体重明显低于阴性对照组(P＜0.05),15 mg/kg组动物体重未见明显变化.阳性对照组给药后受孕d 18开始体重明显低于阴性对照组(P＜0.05).计算孕鼠体重净增长结果显示各给药组及阳性对照组与阴性对照组间无明显差异.3个剂量组孕鼠的平均着床数、窝平均活胎数、平均黄体数、活胎率、吸收胎率、死胎率及平均胎盘重与溶剂对照组比较,均无显著差别(P＞0.05).但3个剂量组子宫联胎重明显低于对照组(P＜0.05).阳性对照组孕鼠的窝平均着床数减少,活胎率降低,吸收胎率和死胎率增加,子宫联胎盘重及平均胎盘重降低,与阴性对照组比较有非常显著差异(P＜0.01).3个实验组胎鼠身长、尾长与阴性组比较未见显著差异,阳性组则均明显低于溶剂对照组(P＜0.01).对所有活胎鼠外观进行检查,结果发现阳性组43只活胎中有33只出现外观异常,主要表现为脑膨出、颈短粗,少数胎鼠有皮下出血及短肢,上述异常胎鼠数占活胎总数的76.7%,明显高于阴性组.低、中二个给药组分别有3只(1%,2窝)、9只(3.1%,3窝)胎鼠可见皮下出血,上述变化与阴性组比较差异无显著性.上枕骨检查结果显示,各剂量组及阴性组0级骨化率均为100%;阳性组的Ⅲ和Ⅳ级骨化率显著升高,二者之和为100%,与阴性组比较有非常显著差异(P＜0.01).各组均有不同程度的胸骨数目异常,溶剂组和实验组异常主要表现为第5、第6胸骨或缺失或呈点状,除上述现象外未见其它骨骼异常;阳性组胎鼠第1至第6胸骨均有不同程度的缺失或无胸骨.各组胎鼠内脏均未发现畸形.结论:①溶剂对照组未见母体毒性作用,未见胎鼠畸形及其它胚胎毒性;环磷酰胺阳性对照组胎鼠身长尾长缩短、体重减轻、外观畸形率及骨骼畸形率增高,呈现明显胚胎毒性和致畸胎作用;表明本次试验结果可靠,选用的动物种属对致畸物反应敏感.②在致畸敏感期大鼠静脉注射虎杖苷,给药剂量分别为15 mg/kg、30 mg/kg及60 mg/kg(分别相当于人临床剂量的7.5、15及30倍)时,未见母体毒性;也未见胎鼠畸形.

关键词：大鼠、虎杖苷、毒性

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分类号：R3(基础医学)

在线出版日期：2005-04-28（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

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