新型蛋白酶体抑制剂YSY-01A对肿瘤细胞促血管生成作用的抑制及其机制初探
YSY-01A是一种新型蛋白酶体抑制剂,前期研究已经证实其对肿瘤细胞的增殖有抑制作用.但是它对肿瘤血管生成是否有影响尚不明确.本研究旨在探明YSY-01A阻碍肿瘤细胞促进血管生成的作用及机制.我们首先将磺酰罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)法与细胞共培养(Transwell)模型相结合,探讨YSY-01A抑制人结肠癌细胞(HT-29 cells)对人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的增殖促进作用；运用高内涵筛选(high content screening,HCS)法研究YSY-01A对HT-29细胞中NF-κB核转位的影响；利用Westemblot法检测YSY-01A对HT-29细胞中缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达调控.为了观察YSY-01A对HUVEC增殖和运动有无直接抑制作用,我们采用SRB法观察YSY-01A对HUVEC的增殖抑制作用；运用HCS法分别考察YSY-01A对HUVEC的运动抑制和细胞毒作用.结果证实,YSY-01A可以阻碍HT-29细胞对HUVEC的增殖促进作用并具有浓度依赖性.YSY-01A还可抑制HT-29细胞中NF-κB的核转位,下调HIF-1α及VEGF的表达.进一步研究证实,YSY-01A能够浓度依赖地抑制HUVECs的增殖和运动,而不伴有明显的细胞毒作用.上述结果表明,YSY-01A可以通过抑制蛋白酶体活性下调肿瘤细胞中促血管生成因子的表达,进而在血管内皮细胞中发挥抗血管生成作用.
蛋白酶体抑制剂、血管生成、人脐静脉内皮细胞、HT-29细胞、高内涵筛选、YSY-01A
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国家"十一五"科技重大专项:北京大学综合性创新药物研究开发技术大平台2009ZX09301-010.This work was supported by a grant from The 12th Five Years Key Program——the Comprehensive Center for Drug Discovery and Development,Peking University 2009ZX09301-010
2013-09-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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