二肽激肽酶4抑制剂对帕金森病模型细胞形态和增殖的干预作用及其机制
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10.3969/j.issn.1002-266X.2023.29.001

二肽激肽酶4抑制剂对帕金森病模型细胞形态和增殖的干预作用及其机制

引用
目的 基于体外实验及网络药理学,初步探讨二肽激肽酶4(DPP-4)抑制剂对鱼藤酮(ROT)诱导神经细胞帕金森病(PD)的干预作用及其相关机制.方法 神经细胞株PC-12分为对照组、模型组、模型+西格列汀组、模型+利格列汀组、模型+维格列汀组,除对照组外各组均使用ROT建立PD体外模型,模型+西格列汀组、模型+利格列汀组、模型+维格列汀组在使用ROT建模的同时在培养基中分别加入DPP-4抑制剂西格列汀、利格列汀、维格列汀.倒置显微镜观察各组细胞形态学变化,CCK-8法观察各组细胞增殖能力.从Swiss Target Prediction、SEA等数据库分别获取DPP-4抑制剂西格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀及阿格列汀的药物靶点,通过DisGeNet、OMIM及GeneCards等数据库获取PD相关的疾病靶点,利用韦恩图将药物与疾病靶点取交集得到DPP-4抑制剂作用于PD的相关靶点.通过String数据库构建蛋白—蛋白相互作用(PPI)网络,选取基因满足度(Degree)值>平均值的基因作为DPP-4抑制剂对PD产生作用的关键靶点,将DPP-4抑制剂作用于PD的关键靶点基因输入到DAVID数据库进行GO基因功能和KEGG作用通路分析.将DPP-4抑制剂治疗PD的关键靶点以及KEGG信号通路导入到Cytoscape 3.7.2软件构建药物—疾病—靶点—通路网络,筛选与PD相关信号通路关系最为密切的靶点作为DPP-4抑制剂治疗PD的核心靶点,采用CB-Dock 2对接平台进行核心靶点的分子对接验证.结果 对照组细胞形态完整,增长状态良好,细胞呈多角形,细胞之间类似突触样连接,且突触较长;模型组细胞密度减少,细胞皱缩,细胞与细胞间的突触样连接断裂,且观察到较多圆形的损伤细胞;模型+西格列汀组、模型+利格列汀组、模型+维格列汀组较模型组细胞形态得到改善,恢复到正常状态下的细长、多角形态.模型组细胞存活率低于对照组、模型+西格列汀组、模型+利格列汀组、模型+维格列汀组(P均<0.05).共收集西格列汀药物靶点486个、利格列汀药物靶点665个、维格列汀药物靶点524个、沙格列汀药物靶点507个、阿格列汀药物靶点408个,PD疾病相关靶点1121个;将DPP-4抑制剂靶点与PD疾病相关靶点取交集共得到DPP-4抑制剂作用于PD的36个相关靶点.PPI网络显示,DPP-4抑制剂作用于PD相关靶点中Degree值>平均值的关键靶点共有16个,分别为ALB、IGF1、STAT3、CASP3、EGFR、ESR1、MAPK14、PPARG、MAPK1、HMOX1、NOS3、REN、MMP3、IL2、AR、IGF1R.GO分析结果显示,DPP-4抑制剂作用于PD的关键靶点共同涉及的生物过程主要包括信号转导、细胞迁移的正向调控和细胞凋亡的负向调控等,细胞组分主要包括细胞质、细胞质膜、细胞核等,分子功能主要包括酶结合、蛋白质结合、蛋白丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性等.KEGG通路富集分析共得到20条信号通路,与PD较为相关的信号通路为PI3K-AKT信号通路、FoxO信号通路、MAPK信号通路.药物—疾病—靶点—通路网络图显示,在PI3K-AKT、FoxO及MAPK信号通路中均有富集的靶点为IGF1、EGFR、IGF1R及MAPK1.分子对接结果显示,5种DPP-4抑制剂均与PD相关核心靶点蛋白有较好的结合,其结合能均小于-5.0 kcal/mol.结论 DPP-4抑制剂对PD体外模型细胞具有积极地干预作用,其可能通过IGF1、EGFR、IGF1R及MAPK1等核心靶点作用于PI3K-AKT、FoxO、MAPK等信号通路来发挥作用.

二肽激肽酶4抑制剂、网络药理学、神经细胞、帕金森病

63

R965.1(药理学)

新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目2022D01C89

2023-12-28(万方平台首次上网日期,不代表论文的发表时间)

共6页

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