miR-145-5p对多柔比星诱导小鼠心肌损伤的调控作用及其机制

摘要：

目的 观察miR-145-5p对多柔比星(DOX)诱导小鼠心肌损伤的影响,并探讨其潜在的分子机制.方法 将50只C57BL/6小鼠随机分为Control组(腹腔注射生理盐水)、DOX组(腹腔注射DOX 15 mg/kg)、DOX+NC组(腹腔注射DOX+miRNA NC)、DOX+inhibitor组(腹腔注射DOX+miR-145-5p inhibitor)和DOX+mimic组(腹腔注射DOX+miR-145-5p mimic),每组10只.比较五组注射DOX后14 d的心功能[左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)],心肌组织病理改变,血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平,心肌组织细胞凋亡率及裂解半胱天冬酶3(cleaved Caspase-3)蛋白表达,心肌组织miR-145-5p、沉默调节蛋白5(sirt5)mRNA表达(TargetScan软件和双荧光素酶报告基因实验结果显示sirt5是miR-145-5p的靶基因).将40只C57BL/6小鼠随机分为Control1组(腹腔注射生理盐水)、DOX1组(腹腔注射DOX 15 mg/kg)、DOX+sirt5组(腹腔注射DOX 15 mg/kg+尾静脉注射sirt5慢病毒质粒)及DOX+共处理组(腹腔注射DOX 15 mg/kg+尾静脉注射sirt5慢病毒质粒及miR-145-5p mimic),每组10只.比较四组分组处理后14 d心肌组织二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)表达和超氧化物阴离子荧光探针(DHE)荧光强度,心肌组织核因子E2相关因子2(Nrf2)、Kelch样ECH关联蛋白1(keap1)、超氧化物歧化酶1(SOD1)、血红素加氧酶1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO-1)蛋白表达.结果 五组小鼠LVEF、LVFS及心肌组织sirt5 mRNA相对表达量:DOX+inhibitor组、Control组>DOX组、DOX+NC组>DOX+mimic组;血清LDH、CK-MB水平及心肌组织细胞凋亡率、cleaved Caspase-3蛋白、miR-145-5p相对表达量:DOX+inhibitor组、Control组<DOX组、DOX+NC组<DOX+mimic组(P均<0.05).与Control组相比,DOX组和DOX+NC组小鼠心肌组织空泡化变性显著,且出现不同程度的肌纤维紊乱和断裂;与DOX组比较,DOX+inhibitor组小鼠心肌组织空泡化变性及肌纤维紊乱、断裂情况均减轻,而DOX+mimic组则均加剧.四组小鼠心肌组织SOD、GSH及Nrf2、SOD1、HO-1、NQO-1蛋白表达:DOX+共处理组、DOX1组<DOX+sirt5组、Control1组;心肌组织MDA、DHE荧光强度及keap1蛋白表达:DOX+共处理组、DOX1组>DOX+sirt5组、Control1组(P均<0.05).结论 miR-145-5p参与了DOX诱导的小鼠心肌损伤,其机制可能与靶向负调控sirt5表达,并进一步抑制sirt5下游通路分子Nrf2、SOD1、HO-1和NQO-1表达,从而促进心肌氧化应激和心肌细胞凋亡有关.

关键词：miR-145-5p、多柔比星、心脏毒性、氧化应激、细胞凋亡、sirt5

所属期刊栏目：62

分类号：R541.9(心脏、血管（循环系）疾病)

资助基金：陕西省重点研发计划项目S2021-YF-YBSF-0587

在线出版日期：2023-01-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共6页

页码：18-23