10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.013
c-Met激酶抑制剂LY28对PC-3、NCI-H441、MDA-MB-231细胞和PC-3移植瘤的抑制作用
目的：观察肝细胞生长因子受体（c-Met）酪氨酸激酶抑制剂LY28的抗肿瘤作用，并探讨其机制。方法①取对数生长期人前列腺癌PC-3细胞、人肺癌NCI-H441细胞及人乳腺癌MDA-MB-231细胞接种于96孔板，培养24 h后分为1个对照组和14个实验组。对照组用0．04％DMSO的培养基培养，实验组分别用0．1、1、10、20、40、80、100μmol／L的LY28、克唑替尼培养，每组3个复孔。各组细胞置于培养箱中孵育72 h后弃培养基，每孔加入0．5 mg／mL的MTT溶液100μL。培养箱中孵育4 h，在酶标仪570 nm波长处检测各孔光密度（OD）值。计算细胞增殖抑制率，采用Graphpad Prism5软件计算LY28、克唑替尼抑制肿瘤细胞增殖的IC50值。②制作PC-3细胞移植瘤裸鼠模型。挑选模型裸鼠40只，随机分为模型组和给药组（包括LY2810 mg／kg组、LY2820 mg／kg组、LY2840 mg／kg组及克唑替尼组），每组8只。给药组分组当天即开始每天单次灌胃给予10 mg／kg的LY28、20 mg／kg的LY28、40 mg／kg的LY28、40 mg／kg的克唑替尼，周期21 d。模型组给予等量生理盐水。末次给药结束后处死裸鼠，剥离肿瘤组织。称瘤重并计算抑瘤率。采用Western blotting法检测肿瘤组织中的Met、p-Met、Akt、p-Akt、ERK1／2及p- ERK1／2。结果 LY28对 PC-3、MDA-MB-231、NCI-H441细胞的 IC50分别为（10．154±1．209）、（18．946±2．457）、（29．868±3．493）μmol／L，克唑替尼对PC-3、MDA-MB-231、NCI-H441细胞的IC50分别为（19．105±2．970）、（39．818±5．694）、（34．982±4．977）μmol／L。LY28对PC-3、MDA-MB-231、NCI-H441细胞的IC50均低于克唑替尼（P均＜0．05）。LY2810 mg／kg 组、LY2820 mg／kg 组、LY2840 mg／kg 组、克唑替尼组抑瘤率分别为38．38％、67．17％、80．30％、77．27％。与模型组比较，LY2810 mg／kg组、LY2820 mg／kg组、LY2840 mg／kg组及克唑替尼组p-MET及其下游信号p-Akt、p-ERK1／2水平降低（P均＜0．05），且LY2840 mg／kg组＜LY2820 mg／kg组＜LY2810 mg／kg组（P均＜0．05）。结论 LY28有较好的抗肿瘤活性，可能是通过抑制c-Met信号通路磷酸化发挥抗肿瘤作用。
肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、克唑替尼、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、半数抑制浓度、肝细胞生长因子受体、蛋白激酶B、细胞外调节蛋白激酶
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R965.1(药理学)
邯郸市科学技术研究与发展计划项目1423108064-7。
2017-01-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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