miR-34a-sirt1-NRF2信号通路对阿霉素心脏损伤的机制研究

摘要：

目的 探讨miR-34a-sirt1-NRF2信号通路对阿霉素心脏损伤的影响.方法 构建阿霉素心脏损伤C57BL/6小鼠模型,构建模型前转染miR-34a调控小鼠体内miR-34a的水平.比较各组小鼠sirt 1、NRF2蛋白表达水平,检测各组小鼠心脏血流动力学指标(+dp/dt max、-dp/dt max、LVEF、FS)水平.随后处死小鼠,检测外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平以及血清CK-MB、LDH及心肌组织MDA、SOD水平.生物信息学预测miR-34a的靶基因并用双荧光素酶报告基因进一步验证,检测心肌细胞(H9C2)miR-34a过表达或沉默sirt1表达时凋亡蛋白(Bax、Bcl-2)及sirt1、NRF2蛋白的水平.结果 相较于正常对照小鼠,阿霉素干预的小鼠CD8+、血清CK-MB、LDH及心肌组织MDA水平显著上升,而CD4+、CD4+/CD8+、sirt1、NRF2蛋白、+dp/dt max、-dp/dtmax、LVEF、FS水平以及心肌组织SOD水平显著下降(P＜0.05).小鼠体内miR-34a水平过高可抑制sirt1、NRF2蛋白、+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVEF、FS水平以及心肌组织SOD表达,促进血清CK-MB、LDH及心肌组织MDA表达.小鼠体内miR-34a水平过低可促进sirt1、NRF2蛋白、+dp/dtmax、-dp/dt max、LVEF、FS水平以及心肌组织SOD表达,抑制血清CK-MB、LDH及心肌组织MDA表达(P＜0.05).双荧光素酶结果显示,miR-34a可直接靶向作用于sirt1基因,且miR-34a结合在sirt1的3'UTR区.H9C2细胞miR-34a过表达或沉默sirt1均可抑制Bcl-2、sirt1及NRF2蛋白表达,促进Bax蛋白的表达(P＜0.05).结论 miR-34a可能通过sirt1-NRF2信号通路介导阿霉素所致的心脏损伤过程并导致免疫功能异常.

关键词：miR-34a、信号通路、阿霉素、心脏损伤

所属期刊栏目：38

分类号：R541.9(心脏、血管（循环系）疾病)

资助基金：北京市自然科学基金7214255

在线出版日期：2022-06-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：510-516