雌激素缺乏加重痴呆小鼠脑内炎症反应的机制初探

摘要：

目的 研究雌激素缺乏不同时间段APP/PS1双转基因小鼠脑组织细胞内线粒体结构、线粒体雌激素受体 (mitochondrial estrogen receptorβ, mt-ERβ) 、胰岛素生长因子1受体 (insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R) 、星胶细胞 (astrocyte, AS) 以及神经炎性因子的变化, 以明确雌激素缺乏促进阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 神经炎症发生的可能分子机制.方法 对雌性3月龄APP/PS1双转基因AD小鼠行双侧卵巢切除 (AD-OVX), 以假手术AD小鼠 (AD-Sham) 及同月龄正常野生型小鼠 (WT) 为对照, 于术后1周 (模拟绝经早期) 和3月 (模拟绝经中晚期), 采用免疫荧光、透射电镜、RT-PCR和Western blot, 分别检测卵巢切除 (ovariectomy, OVX) 后不同时间段APP/PS1小鼠脑内胶质纤维酸性蛋白 (glial fibrillary acidic protein, GFAP) 阳性细胞、炎症因子白介素-6 (interleukin-6, IL-6) 和肿瘤坏死因子α (tumornecrosis factor-α, TNF-α) 以及脑组织细胞内线粒体超微结构、mt-Erβ和IGF-1R的变化.结果 与正常野生型小鼠相比, 无论OVX后1周还是3个月, AD-OVX组和ADSham组小鼠脑内GFAP阳性细胞数均显著增加;相应地, AD小鼠脑内炎症因子IL-6、TNF-α的Mrna水平也较正常小鼠明显增高 (P<0.001);超微结构显示, 与正常小鼠相比, AD脑组织细胞内线粒体肿胀明显, mt-Erβ和IGF-1R蛋白表达呈下调趋势 (P<0.001) .在APP/PS1双转基因AD小鼠中, OVX后1周, AD-OVX组小鼠脑内GFAP阳性细胞数量较AD-Sham组显著减少 (P<0.001), 且脑内炎症因子IL-6、TNF-α的Mrna水平显著降低 (P<0.001), 但线粒体结构、mt-Erβ和IGF-1R蛋白表达无明显差异 (P>0.05);而OVX后3个月, AD-OVX组脑内GFAP阳性细胞数量较AD-Sham组显著增多 (P<0.001), 且脑内炎症因子IL-6、TNF-α明显升高 (P<0.001), 线粒体肿胀明显, mt-Erβ蛋白表达有上调趋势 (P<0.05), 但仍低于正常小鼠;IGF-1R蛋白表达呈下调趋势 (P<0.05) .结论 痴呆小鼠脑内存在星胶细胞活化及炎症反应增强, 雌激素缺乏早期可反应性的减少星胶细胞的增生及炎症反应, 但随着雌激素缺乏时间的延长, 痴呆小鼠脑内星胶细胞的活化及神经炎症反应进行性加重, 该作用可能通过mt-Erβ介导的IGF-1R信号通路相关.

关键词：雌激素缺乏、阿尔兹海默病、星胶细胞、线粒体雌激素受体β、胰岛素生长因子1受体

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分类号：R749.16s(神经病学与精神病学)

资助基金：国家自然科学基金;国家自然科学基金;重庆市基础与前沿研究计划;重庆市渝中区科技资助项目

在线出版日期：2019-06-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：377-384,391