嘌呤环类mTOR免疫抑制剂的三维定量构效关系研究

摘要：

目的 通过构建嘌呤环类衍生物与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的分子对接模型,并基于分子对接建立可预测性强的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,探讨此类化合物免疫抑制作用的分子机理,为设计新型嘌呤环类mTOR受体拮抗剂奠定理论基础.方法 本实验采用Surflex-dock研究44个嘌呤环类衍生物与mTOR的分子对接模式,采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对嘌呤环类衍生物进行3D-QSAR研究,建立具有良好预测能力的模型.结果 Surflex-dock结果显示,此类分子与mTOR的ASP2195、TYR2225、VAL2240等活性功能残基具有氢键作用,嘌呤母环占据了活性口袋的连接链区形成疏水和范德华相互作用,从而发挥免疫抑制作用.CoMFA模型的q2=0.8,r2=0.976,最佳主成分为5,立体场和静电场对活性的贡献为59％和41％;CoMSIA模型的q2=0.679,r2=0.965,最佳主成分为6,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和受体场对活性的贡献分别为25.9％、9.5％、28.4％、24.7％和11.4％.结论 基于嘌呤环类衍生物所建立的3D-QSAR模型的q2均大于0.5,证明此模型具有良好的预测能力.3D-QSAR结果分析和分子对接相一致,疏水场、立体场和氢键作用对嘌呤环类分子的免疫抑制活性影响最大,为设计新型靶向性嘌呤环类mTOR受体拮抗剂奠定了理论基础.

关键词：嘌呤环类衍生物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、分子对接、三维定量构效关系

所属期刊栏目：32

分类号：R914.2(药物基础科学)

资助基金：国家自然科学基金;国家自然科学基金;重庆市自然科学基金重点项目;重庆市教委科技项目

在线出版日期：2016-01-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：73-76,81