膀胱癌免疫治疗相关肿瘤微环境及其在人和小鼠肿瘤中的组成特征初探

摘要：

目的 应用生物信息学分析鉴定膀胱癌免疫治疗中起关键作用的肿瘤微环境(TME)组成特征,初步分析这些组分在人膀胱癌组织和BBN(N?butyl?N?(4?hydroxybutyl)?nitrosamine)诱导的自发小鼠膀胱肿瘤中表型的相似性.方法 分析晚期膀胱癌PD?L1阻断治疗IMvigor210数据集,利用DESeq2筛选与疗效相关的差异基因,通过GO和KEGG通路富集分析找出差异富集的通路;采用IOBR分析TME中的细胞浸润特征.通过TCGA数据库分析差异浸润细胞基因集与膀胱癌预后和分期的关系,在我院32例膀胱癌组织标本中进行免疫组化验证.建立BBN诱导的自发小鼠膀胱肿瘤模型,通过H&E染色和免疫组化对BBN诱导的自发小鼠膀胱肿瘤和人膀胱癌进展相似性及其TME主要组分进行比较.结果 在IMvigor210数据集中存在521个与免疫治疗疗效相关的差异基因,其中44个差异基因富集在含胶原细胞外基质上,提示成纤维细胞与免疫治疗疗效相关.TME分析发现细胞周期、组蛋白等肿瘤细胞基因集与NK细胞、CD8+T细胞基因集在膀胱癌免疫治疗有效组中富集,而炎症性肿瘤相关成纤维细胞基因集在免疫治疗无效组中富集.TCGA分析显示:NK细胞和CD8+T细胞基因集与膀胱癌患者总体生存时间呈正相关,CD56表达与膀胱癌病理分期呈正相关;PDGFRB表达与膀胱癌病理分期呈正相关.相比于低分期膀胱癌,PDGFRB+成纤维细胞在高分期膀胱癌中数量更多.在BBN小鼠模型中,BBN诱导的自发小鼠膀胱肿瘤发生率随着诱导时间逐渐升高,最终发展为肌层浸润性膀胱癌.免疫组化染色显示:小鼠和人膀胱肿瘤的TME中NK细胞和CD8+T细胞以及成纤维细胞的浸润特征相似.结论 本研究结合生信分析和免疫组化评分发现:膀胱癌中NK细胞、CD8+T细胞和成纤维细胞与免疫治疗疗效和预后具有相关性;这些细胞在BBN诱导的自发小鼠膀胱肿瘤与人膀胱癌组织中的浸润表型相似.这些结果可为研究膀胱癌免疫治疗的机制提供理论依据和动物模型.

关键词：膀胱癌、生物信息学、肿瘤微环境、肿瘤相关成纤维细胞、BBN诱导的自发小鼠膀胱肿瘤模型

所属期刊栏目：22

分类号：R737.1(肿瘤学)

资助基金：国家自然科学基金81825016

在线出版日期：2022-06-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共11页

页码：143-153