酚类化合物非单调剂量-效应毒理学机制的QSAR研究

摘要：

环境内分泌干扰物具有独特的非单调剂量-效应曲线,无法简单地以半数影响(致死)剂量(浓度)这一单一数值指标来表征其生物活性,如何处理非单调剂量-效应曲线下的定量结构-活性关系(QSAR)是目前环境科学乃至生命科学一个充满挑战的未知领域.研究发现,双酚A等9种酚类化合物影响鲫鱼体外淋巴细胞增殖率的实验呈现特殊倒U型非单调剂量-效应关系,为探索其可能的生化机制,同源模建了芳烃受体配体结合区的结构,通过分子对接分别模拟分析了这9种酚类化合物和雌激素受体、雄激素受体、甲状腺素受体、一种芳烃受体相似蛋白、模建芳烃受体及过氧化物酶体增殖剂激活受体的结合能以及作用模式,利用半经验分子轨道法计算了酚类化合物的分子描述符,分别建立了低剂量和高剂量范围内化合物性质与决定性生物活性指标的定量构效关系模型.发现非单调剂量效应曲线的形成源于高低剂量效应机制的差异,在低剂量时雌激素受体的介导起主要作用,促进淋巴细胞增殖,而在高剂量时化合物表现出一定的急性毒性机制,抑制了淋巴细胞的增殖,不同的剂量范围分别由不同的毒理学机制占主导地位.

关键词：酚类化合物、非单调剂量-效应关系、毒性机制、受体介导、同源模建、QSAR

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分类号：O6(化学)

资助基金：国家自然科学基金20777035;20377022;国家高技术研究发展计划863计划2007AA06Z416;2006AA062424

在线出版日期：2009-04-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：161-170