基于高内涵分析技术的新型PPARα/γ双重激动剂C333H和P633H的肝细胞毒性初步研究

摘要：

目的 基于建立的高内涵细胞多参数毒性分析方法,观察新型PPARα/γ双重激动剂C333H和P633H的HepG2肝细胞毒性,并初步探查其可能的损伤机制.方法 在HepG2人肝癌细胞上,采用高内涵分析(HCA)技术,进行C333H和P633H的细胞毒性(细胞数量、核固缩、膜通透性、线粒体膜电位和细胞色素C),以及氧化应激和DNA损伤的多参数分析.结果 MTT法测得C333H和P633H抑制HepG2细胞增殖的IC50分别为(161.57±15.29) μmol/L和(101.08±17.58) μmol/L.HCA研究表明C333H在10～100 μmol/L,P633H在3～30 μmol/L显著降低膜通透性和线粒体膜电位;C333H在30～300 μmol/L、P633H在10～100 μmol/L浓度依赖性地降低细胞数量.至高浓度时,300 μmol/L C333H和100 μmol/L P633H进一步显著降低线粒体膜电位和细胞数量,显著增加核DNA及细胞色素C含量,显著减少核面积,此浓度下膜通透性和超氧化物歧化酶显著增加.结论 C333H在低于100 μmol/L,P633H在低于30 μmol/L时对HepG2肝细胞无明显的毒性反应;线粒体损伤、膜完整性破坏是两化合物引起细胞毒性反应的主要机制,其中线粒体损伤为毒性反应早期敏感性检测指标.此外,HCA法与MTT法在细胞增殖作用的分析上具有较好的一致性.

关键词：高内涵分析、肝毒性、PPAR、新药筛选

所属期刊栏目：35

分类号：R977.15;R965(药品)

资助基金：国家"重大新药创制"科技重大专项资助项目2009ZX09501-031

在线出版日期：2012-01-15（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：928-932