2-芳基-3-羰基喹诺酮:新型HCV NS5B多聚酶抑制剂的设计、合成和活性评估
丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,简称HCV)编码的多聚酶NS5B是丙肝病毒RNA复制的必需酶,己成为抗丙肝药物设计的有效靶标.基于HCV NS5B多聚酶的活性位点需要结合二价金属离子作为催化辅因子的机理,含有金属螯合模段的喹诺酮酸骨架被合理用来发现新结构的非核苷HCV抑制剂.根据喹诺酮酸抑制剂与NS5B多聚酶的结合模式,我们第一次设计在喹诺酮酸的2-位引入疏水基团,同时调节N-1,C-3和C-7位的取代基结构,运用我们发展的一锅煮新方法合成了结构多样的喹诺酮酸衍生物,并运用HCV体外感染实验系统进行抗病毒活性的评估,我们开展了系统的构效关系研究,发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂.这些2-芳基-1-环丙基/烯丙基喹诺酮酸衍生物在低浓度(μmol·L-1)下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制,并具有2～6倍的安全窗口,有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力.
HCV NS5B聚合酶、2-取代喹诺酮酸、非核苷抑制剂、直接作用抗病毒药物、变构位点
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项目受国家自然科学基金Nos.81325020,81361120410资助.Project supported by the National Natural Science Foundation of China Nos.81325020,81361120410.
2014-09-04（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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