螺环吲哚类MDM2抑制剂的分子对接、定量构效关系和分子动力学模拟

摘要：

采用分子对接、三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子动力学方法研究了21个螺环吲哚类化合物与MDM2蛋白的相互作用,并建立了相关预测模型.比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)模型的交互验证相关系数q2分别为0.573和0.651,非交互验证相关系数r2分别为0.948和0.980.分子对接得到的结合模式与分子动力学模拟得到的结果一致,结合模式表明该类螺环吲哚化合物主要通过疏水相互作用和氢键与MDM2结合.基于上述相互作用模型设计并合成了6个新结构螺环吲哚化合物,并在MDM2高表达的前列腺癌LNCaP细胞株上测定其活性,结果表明化合物5,6的半数抑制浓度均低于1μg·mL-1,可作为新的抗肿瘤药物先导化合物进一步深入研究.本研究对以MDM2为靶点的新结构螺环吲哚类抑制剂的开发提供了理论和实验依据.

关键词：螺环吲哚衍生物、分子对接、分子动力学、比较分子场分析、比较分子相似性指数分析

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资助基金：the National Natural Science Foundation of China.81001357,81273471;the Open Research Fund of State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research,Development and Utilization of Chinese Medicine.项目受国家自然科学基金.81001357,81273471;中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地开放课题资助

在线出版日期：2013-11-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共8页

页码：1396-1403