Tyropeptin 硼酸肽类蛋白酶体抑制剂的分子对接、三维定量构效关系及分子设计研究

摘要：

作为第二代共价类蛋白酶体抑制剂,硼酸肽类抑制剂由于代谢稳定,且具较高的蛋白酶体抑制活性和选择特异性,已成为当前新型抗肿瘤药物的重点研究内容.本文以最近合成的44个 Tyropeptin 硼酸三肽类蛋白酶体抑制剂为研究对象,采用共价距离约束,对该类分子与蛋白酶体进行了分子对接研究.结果表明,该类抑制剂与蛋白酶体的非共价相互作用主要以氢键和疏水作用为主,具体表现为:(1)硼酸基团的羟基与ARG19、LYS33和 GLY47的氢键作用;(2)肽链骨架原子与 THR21、GLY47和 ALA49的氢键作用;(3)R1基团与 S1口袋的疏水作用和氢键作用.基于对接构象,对上述分子进行了骨架叠合及随后的比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性形状指数分析(CoMSIA).最优模型为包含氢键供体场、疏水场、氢键受体场以及立体场的 CoMSIA 模型,其最佳主成分数、决定系数 r2、标准差 S、交互验证系数 q2以及外部预测 r2pred 分别为3、0.882、0.188、0.494以及0.756.在以上研究基础上,以活性最高的3C 和6号分子为模板,采用基于遗传算法的结构搜索方法,结合分子相似性评价函数,对其侧链进行了优化设计.结合 Lipinski“5规则”和最优 CoMSIA 模型活性预测结果,最终得到5个目标分子,其预测活性均达到纳摩尔水平.

关键词：蛋白酶体抑制剂、Tyropeptin、硼酸三肽、分子对接、比较分子场分析、比较分子相似性形状指数分析、分子设计

在线出版日期：2013-01-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

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