低氧激活偶氮苯类AGT抑制剂的合成及还原性研究

摘要：

O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)是一种重要的DNA修复酶,AGT在保护正常细胞DNA不受烷化剂损伤的同时,也能够修复抗癌烷化剂对肿瘤细胞DNA的损伤,进而导致抗肿瘤药物的耐药性.设计合成了一类具有肿瘤低氧靶向性的AGT抑制剂,合成化合物能够特异性地在肿瘤低氧环境中被还原,释放AGT抑制剂——O6-3-氨基苄基鸟嘌呤(ABG);而在常氧条件下不能被激活,不能发挥AGT抑制作用.因此,合成化合物可与氯乙基亚硝基脲等烷化剂联合用药,通过靶向性地抑制肿瘤低氧区域中AGT的活性,提高肿瘤细胞对抗癌烷化剂的敏感性.设计合成了4种以偶氮甲苯衍生物为低氧激活基团的O6-烷基鸟嘌呤衍生物.经过体外实验模拟实体瘤中的低氧环境,确证了4种化合物均能够选择性地在低氧条件下被还原为AGT抑制剂——ABG;4种目标化合物的还原活性为:(E)-6-((3-((4-(二丙基氨基)苯基)二氮烯基)苄基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺＞(E)-6-((3-((4-(乙基氨基)苯基)二氮烯基)苄基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺＞(E)-6-((3-((4-(二乙基氨基)苯基)二氮烯基)苄基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺＞(E)-6-((3-((4-(甲基氨基)苯基)二氮烯基)苄基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺,为开发新型靶向性抗肿瘤药物以及设计高效低毒的联合用药策略提供了新的思路.

关键词：O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶、低氧激活、AGT抑制剂、肿瘤靶向性、偶氮基团

所属期刊栏目：41

分类号：R914.5(药物基础科学)

资助基金：国家科自然科学基金资助项目21778011;北京市长城学者支持计划项目CIT&TCD20180308;北京市教委重点实验室项目PXM2015_014204_500175;北京市自然科学基金资助项目7184192;中国博士后基金项目2017M620567;北京博士后基金项目2018-ZZ-022

在线出版日期：2019-11-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：1011-1019