邻苯二甲酸二丁酯与苯并[a]芘染毒大鼠尿代谢物与肝损伤关系及基准剂量分析

摘要：

目的 观察邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate,DBP)与苯并[a]芘[benzo (a) pyrene,BaP]染毒对大鼠肝脏毒性作用,并采用基准剂量(benchmarkdose,BMD)法估算DBP、BaP亚慢性染毒致肝功能指标改变的BMD、基准剂量下限值(benchmark dose lower bound,BMDL),为DBP、BaP亚慢性肝毒性的风险评估提供资料.方法 选择初断乳健康SD大鼠160只,分为空白对照组、溶剂对照组(玉米油)、50 mg/kg DBP、250 mg/kg DBP、1 mg/kg BaP、5 mg/kg BaP、50 mg/kg DBP+1 mg/kg BaP、250 mg/kg DBP+5 mg/kg BaP剂量组.连续染毒90d,采用高效液相色谱法检测尿液中主要代谢产物含量,观察大鼠肝脏组织病理学变化,测定大鼠血清中肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)],分析尿液中主要代谢产物含量与肝功能指标相关关系,采用BMDS 3.2软件计算BMD和BMDL.结果 大鼠尿液中DBP和BaP的主要代谢产物分别为邻苯二甲酸单丁酯(mono-butyl phthalate,MBP)与1-羟基芘(1-hydroxypyren,1-OHP).各染毒组大鼠尿液中MBP及1-OHP含量均明显高于空白对照及溶剂对照组(P＜0.05);DBP与BaP联合染毒组尿液中的代谢产物含量与相应单独染毒组比较,差异无统计学意义(P＞0.05).病理学检查结果显示各染毒组大鼠肝脏组织均出现了不同程度的双核新生细胞增多、炎性浸润、小叶间胆管及纤维化增生等,且DBP与BaP联合染毒剂量组较相应单独染毒剂量组的损伤更为明显.肝功能检查显示,各染毒组的ALT、AST、ALP、TB水平均明显高于对照组,尤以联合染毒高剂量组的升高最为明显(P＜0.05).DBP单独染毒组大鼠尿液中MBP含量与血清ALT、ALP及TB水平之间存在明显的正相关关系(P＜0.05),BaP单独染毒组大鼠尿液中1-OHP含量与血清ALT及DB水平之间存在明显的正相关关系(P＜0.05),DBP与BaP联合染毒组大鼠尿液中MBP和l-OHP含量均与ALT、AST、ALP和TB水平之间存在明显的正相关关系(P＜0.05).以各染毒组大鼠尿液中MBP及1-OHP含量为暴露标志,ALT活力为效应标志,DBP单独染毒时,ALT的尿MBP的BMD和BMDL分别为1.87、1.83 mmol/mol Cr;BaP单独染毒时,ALT的尿1-OHP的BMD和BMDL分别为0.21、0.18 μmol/mol Cr.DBP和BaP联合暴露时,ALT的尿液中MBP的BMD和BMDL分别为1.85、1.83 mmol/mol Cr,ALT的尿液中1-OHP的BMD和BMDL分别为0.21、0.18 μ.mol/molCr.结论 DBP、BaP亚慢性染毒可导致肝组织损伤、肝功能指标异常;血清ALT活力可作为DBP与BaP暴露致肝损伤的早期监测指标.DBP、BaP暴露致大鼠肝脏毒性的生物接触限值分别为1.85 mmol/mol Cr、0.18μmol/mol Cr.

关键词：邻苯二甲酸二丁酯;苯并[a]芘;肝损伤;基准剂量

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分类号：R994.6(毒物学（毒理学）)

资助基金：国家自然科学基金;贵州省区域内一流学科建设项目-公共卫生与预防医学

在线出版日期：2021-09-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共7页

页码：780-785,封3