免疫治疗所导致的肝脏损伤

摘要：

本专题中,来自FDA的Rosenberg教授首先明确了免疫治疗肿瘤或自身免疫疾病过程中的免疫概念,尤其是免疫耐受如何被打破,在肝脏中占主导地位的免疫反应就是免疫耐受.耐受在自然界中常见,一些研究也表明耐受存在肝脏特异性.来自多伦多大学的Uetrecht同样肯定大多数特异质性药物性肝损伤(IDILI)由免疫介导.在特殊环境下,肝脏的免疫应答由许多不同类型的细胞参与,次级淋巴组织,如淋巴结和脾脏在抗原提呈细胞和T细胞之间会发生相互作用,形成的复合物不能在体外复制.因此,需要非常严谨的动物模型设计以模拟人类特异质性DILI的机制研究.复制一个特异质性DILI动物模型仍然存在巨大挑战.免疫检查点抑制剂在特定类型的肿瘤中有效,联合小分子化学治疗药物在特定肿瘤患者的治疗中疗效显著.然而,这种联合常常与严重甚至致死性DILI风险相关.他们用检查点抑制剂联合抗CTLA-4治疗PD-1敲除动物模型,该模型从测试的9种药物中遴选出来,从吡格列酮中选出曲格列酮,从安托卡朋(EntaCapone,一种儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂)中选出托卡朋(tolcapone),这个模型看似能预测IDLIL的发生,但说它是较好的预测模型为时过早.体内实验显示适应性免疫应答导致严重的药物性肝损害,例如在阿莫地喹(amodiaquine)中,CD8+T细胞耗竭有保护作用,与人类IDLIL组织学特点相似.值得注意的是用免疫检查点抑制剂治疗的部分患者和动物能出现固有免疫应答,但仍然不能激发显著的适应性免疫反应.他们发现阿莫地喹和奈伟拉平(nevirapine,抗HIV药物)也是如此.例如,用奈伟拉平治疗野生型C57BL/6小鼠3d能导致脾脏的炎症应答,血清S100A8/9增加.

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在线出版日期：2019-07-25（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共2页

页码：617-618