评估上市前药物发生DILI的风险

摘要：

一、用反应代谢物从化学结构上预测具有肝毒性的药物
反应代谢物(reactive metabolites,RM)的概念首先来自于威斯康星大学医学院米勒课题组的研究.他们首先证明了苯胺类偶氮染料的肝毒性和致癌性是由其氧化代谢后形成的RM所引起的.在将这一概念扩展到人类DILI的研究中,首先发现了细胞色素P450 (CYP)介导的抗炎药对乙酰氨基酚的RM是反应性醌-亚胺中间体,该中间体能够耗尽机体内源性抗氧化剂谷胱甘肽(GSH),并与肝蛋白共价结合.基于这些以及过去3～4年间的许多其他毒性物质的结构学研究,现在普遍认为,RM才是造成某些特异质型DILI的病因.通过与细胞表面蛋白共价结合形成半抗原,RM可导致细胞的功能障碍或后继免疫反应.在众多RM形成实验中,已推导出这些特定的分子结构,因而将这类特定分子结构在已公示的信息中限定为“警示结构”.例如,最近对68种被召回或与DILI黑框警告(BBW)相关的药物进行分析表明,其中55种(81％)药物具有警示结构,而这55种药物中确有36种(65％)存在RM形成的证据.因此从结构活性关系研究中也可以看出,RM形成是特异质型DILI的一个令人信服的论据,而RM缺失与后继药物的安全性显著改善又是一致的.该报告将突出RM概念和结构警报的证据,建议利用结构毒性关系作为评估上市前药物发生DILI风险的独立预测因子.

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在线出版日期：2019-07-25（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

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