吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂的抗肿瘤活性研究
目的 通过体外吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine pyrrole-2,3-dioxygenase,IDo)的抑制活性试验及其在体内肿瘤中的分布情况,筛选出4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-脒类似物HHT7044、HHT7046及HHT7047.初步评估以IDO1为抑制靶标的上述化合物作为抗肿瘤活性药物的价值.方法 采用基于结构的药物设计策略合成一系列的化合物.通过体外酶活性测定找到活性较好的选择性IDO1抑制剂.后续采用结肠癌CT26小鼠皮下移植瘤模型初步评价目标化合物单用及联用环磷酰胺对CT26肿瘤细胞的生长抑制作用.结果 HHT7044、HHT7046及HHT7047对体外IDO1酶抑制半抑制浓度(IG50)分别为71.37 nmol/L、37.44 nmol/L和28.83 nmol/L;对瞬转IDO1的HEK-293细胞中酶抑制IC50分别为49.66 nmol/L、58.15 nmol/L和50.03 nmol/L,酶抑制活性较好.在结肠癌CT26细胞小鼠皮下移植瘤中,HHT7044、HHT7046及HHT7047(120 mg/kg,一日2次,静脉注射)单独用药抑制肿瘤生长活性不佳,但和15 mg/kg环磷酰胺联用后抑瘤率有所提高,HHT7044(单用10.68％对联用77.42％)、HHT7046(单用4.15％对联用60.14％)及HHT7047(单用15.04％对联用61.35％),联用后的抑瘤率和30mg/kg环磷酰胺相当或略佳.结论 4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-脒类似物HHT7044、HHT7046及HHT7047作为靶向IDOl的候选化合物可为肿瘤治疗提供助力,具开发潜力.
INCB024360、吲哚胺-2、3-双加氧酶1(IDO1)、抑制剂、抗肿瘤
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R979.1(药品)
2019-11-22（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
共8页
618-625
