WRN解旋酶是治疗微卫星不稳定型癌症的新靶点
由基因突变或启动子超甲基化引发的 DNA 错配修复(MMR)缺陷会造成核苷酸重复区(微卫星)序列超突变,即微卫星不稳定性( MSI). MSI 可促进多种癌症的发生,包括结肠(15% )、胃(22% )、子宫内膜(20% ~30% )和卵巢(12% ), 其中有45% ~60%不响应免疫检查点封锁.因此, MSI型肿瘤需要新的治疗方法.研究人员猜测由MSI导致的基因组缺陷能与其他基因的失活形成合成致死关系, 协同杀死癌细胞.通过分析两组独立的基因组规模癌症依赖性数据集(分别是含517 条细胞系的CRISPR-Cas9 基因敲除文库 project Achilles 和含 398 条细胞系的RNA干涉基因沉默文库 project DRIVE), 筛选控制癌细胞生长的必需基因, 发现MSI型癌细胞系都最优先依赖 WRN基因(编码一种 RecQ DNA 解旋酶, P 值分别为 4. 8 × 10 -24 , 1. 5× 10 -45 ); 进一步分析显示 MSI 型癌细胞系(n=37)比微卫星稳定(MSS)型癌细胞系(n=91)更依赖WRN (P=4. 2 ×10 -13 ; Wilcoxon 秩和检验).在这些分析中, MSI 型和 MSS 型癌细胞系由测序和 PCR 分型鉴定.为验证MSI与WRN 的合成致死关系, 研究人员用 Cas9 -sgRNA分别在5 条 MSI 型与 5 条 MSS 型癌细胞系中敲除WRN, 结果显示耗竭WRN降低了MSI细胞的8 d相对生存
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2019-12-09（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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