AMG510只是攻克RAS的一小步(二)

摘要：

RAS的不可成药性和药物开发的探索
为什么RAS难以成药呢?首先,RAS各个亚型的D-domain高度类似,直接靶向RAS很难达到高度选择性.第二,小分子药物最常见的是抑制酶的活性,但RAS比较特殊,GTP水解酶与其功能反相关,需要开发酶的激活剂.第三,药物分子无法与底物竞争,因为RAS与GTP的亲和力常数达到皮摩尔级别,而细胞中GTP的浓度高达0.5mM.第四,除了不可逾越的核苷酸口袋,RAS蛋白其他地方缺乏有利于小分子结合的口袋.第五,RAS的调控和功能执行都是通过蛋白—蛋白的相互作用实现的,很难通过小分子干预.这些蛋白相互作用发生在细胞膜内,单抗等大分子难以触及.

机标关键词：小分子药物、蛋白相互作用、药物开发、药物分子、细胞膜、酶的活性、口袋、功能、分子结合、选择性、水解酶、力常数、激活剂、核苷酸、反相关、大分子、药性、亚型、浓度、摩尔

分类号：R97;R91

在线出版日期：2019-12-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共3页

页码：48-50