尼古丁所致宫内发育迟缓发生的 HPA 轴相关神经内分泌干扰机制研究
目的：探讨孕期尼古丁暴露是否存在母源性糖皮质激素过暴露现象，以及尼古丁所致宫内发育迟缓（ IUGR）发生的下丘脑－垂体－肾上腺轴（ HPA轴）相关神经内分泌干扰机制。方法健康Wistar雌性大鼠32只，雄性大鼠16只，将孕鼠随机分为4组，尼古丁组从孕12 d起皮下注射尼古丁0．5 mg／kg （小剂量组）、1．0 mg／kg（中剂量组）和2．0 mg／kg（大剂量组），每天分2次给予，给药容积为2 mL／kg，直至孕20 d。正常对照组给予等容量的生理盐水。7．5％乙二胺四乙酸抗凝，制备血浆，用于检测皮质酮（ CORT）和促肾上腺皮质激素（ ACTH）。在正常对照组和尼古丁大剂量组中各选取1只胎鼠，取胎脑、胎肾上腺和对应胎盘，用4％多聚甲醛固定后，用于HE染色观察组织形态学的变化。用荧光定量PCR和Western blot方法，分别检测海马糖皮质激素受体（ GR）、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、肾上腺甾体激素急性调节蛋白和细胞色素P450侧链裂解酶（P450scc）和胎盘2型11β－羟基类固醇脱氢酶（11B－HSD－2）的mRNA和蛋白表达。结果（1）与正常对照组相比，尼古丁组均可降低胎鼠体重（P＜0．01），增加IUGR发生率（P＜0．01）；（2）实时荧光定量PCR和Western blot结果显示，尼古丁组可增加海马GR的mRNA（大剂量组P＜0．05）和蛋白（小、中剂量组P＜0．05，大剂量组P＜0．01）表达，降低下丘脑CRH的mRNA（大剂量组P＜0．05）和蛋白（中、大剂量组P＜0．05）表达，并且降低肾上腺StAR （大剂量组P＜0．01）和P450scc（中剂量组P＜0．05，大剂量组P＜0．01）的mRNA表达；（3） ELISA和放免检测结果显示，尼古丁组胎血CORT （中、大剂量组P＜0．01）和ACTH （大剂量组P＜0．01）的含量均增加，同时，胎盘11β－HSD－2的mRNA（中、大剂量组P＜0．05）和蛋白（中、大剂量组P＜0．01）表达降低。以上结果均具有良好的剂量依赖关系；（4）HE染色结果显示，与正常对照组相比，尼古丁大剂量组胎鼠的海马神经核团有明显的增生，下丘脑的神经核团有所减少，胎盘绒毛区有明显的出血现象，肾上腺束状带细胞排列紊乱。结论尼古丁可引起IUGR，其机制与“母源性糖皮质激素过暴露”所导致的胎儿HPA轴发育异常有关。
尼古丁、宫内发育迟缓、糖皮质激素受体、下丘脑-垂体-肾上腺轴
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R74;R45
2016-08-17（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
共5页
2246-2250
