铁卟啉催化二乙基亚硝胺羟基化的反应机理

摘要：

采用密度泛函理论(DFT)对P450酶活性中心铁卟啉Cpd I催化二乙基亚硝胺(NDEA)代谢活化的反应机理进行了研究.结果表明,Cpd I催化NDEA羟基化的过程包含氢抽提反应和回弹反应2个步骤.其中,氢抽提反应为控速步骤,氢自由基从NDEA转移到铁卟啉的FeO上,是典型的氢原子传递(HAT)过程;紧接着铁卟啉上的羟基经历无能垒的反应过程回弹到NDEA自由基上,形成羟基化代谢产物.NDEA羟基化过程中高自旋态(HS)和低自旋态(LS)均参与反应,整个羟基化过程呈现明显的双态反应性(TSR).研究比较了NDEA分子侧链上Cα-H和Cβ-H羟基化反应的差异,得到Cα-H和Cβ-H羟基化所需跨越的能垒分别为57.7/57.7 kJ/mol(LS/HS)和76.4/74.3 kJ/mol(LS/HS),表明Cα-H比Cβ-H更易于在P450作用下发生羟基化;此外,Cβ-H羟基化所需克服的能垒并未过高,使得Cβ-H羟基化在生理条件下完全也有可能发生.本研究为深入揭示亚硝胺经代谢活化导致癌症的作用机制提供了可靠的理论依据.

关键词：亚硝胺、细胞色素P450、羟基化反应、代谢活化、密度泛函理论

所属期刊栏目：33

分类号：O641(物理化学（理论化学）、化学物理学)

资助基金：国家自然科学基金资助项目21277001;北京市自然科学基金资助项目7162015;北京市教委科技资助项目PXM2015_014204_500175.

在线出版日期：2017-03-31（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：15-23