多巴胺及多巴胺受体D1水平升高促进人肝细胞癌生长
背景 与目的多巴胺及多巴胺受体D1(dopamine receptor D1,DRD1)是多巴胺受体家族成员之一,在癌症进展中发挥了重要作用,但多巴胺在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中的分泌水平及DRD1对HCC的影响目前尚不清楚.本研究探讨了多巴胺系统对HCC的作用,研究了DRD1与HCC患者预后的相关性.方法 采用酶联免疫分析(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测多巴胺代谢系统.采用微阵列分析、免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)及实时定量PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)检测DRD1的表达.构建了DRD1稳定敲除和过表达的细胞系.采用Transwell、克隆形成实验和细胞计数试剂盒8(Cell Counting Kit 8,CCK8)法检测癌细胞的恶性表型.Western blot检测cAMP/PI3K/AKT/cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding,CREB)信号通路.有研究证实了这一信号通路在纹状体神经元中被DRD1激活并参与了肿瘤进展.建立HCC异种移植瘤用于体内实验.结果 多巴胺脱羧酶(dopa decarboxylase,DDC)水平升高及单胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)水平下降引起多巴胺代谢失衡,导致HCC局部多巴胺分泌增加.多巴胺促进了HCC细胞的增殖和转移.在HCC组织中DRD1表达水平升高,DRD1表达阳性与HCC患者预后差相关.DRD1的表达上调通过调节cAMP/PI3K/AKT/CREB通路,激活HCC增殖和转移的恶性表型,而DRD1下调则发挥相反作用.阻断DRD1逆转了多巴胺对HCC的作用.DRD1选择性拮抗剂SCH23390在体内和体外实验中均抑制了HCC细胞的增殖和转移.结论 在HCC局部多巴胺分泌增加,并促进了HCC细胞的增殖和转移.DRD1对HCC进展起到促进作用,并在多巴胺系统中发挥关键作用,可作为HCC潜在的治疗靶点和预后分子标志物.
多巴胺、多巴胺受体D1、肝细胞癌、预后、靶向治疗
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本研究得到了国家自然科学基金WAZ:81971057:DTC:81902490
2021-05-17（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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