缺氧激活前药evofosfamide(TH-302)在体内和体外对鼻咽癌的疗效
背景与目的 肿瘤缺氧被认为是肿瘤转移和疾病复发的重要因素.Evofosfamide是一种缺氧激活前药,可选择性地靶向实体瘤的缺氧区域.由于缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)在鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)组织中高表达,本研究探讨了evofosfamide在鼻咽癌中的疗效.方法 我们评估了evofosfamide作为单药或联合顺铂(DDP)在NPC细胞系CNE-2、HONE-1和HNE-1以及裸鼠异种移植瘤模型中的疗效.结果 Evofosfamide在NPC细胞系中表现出缺氧选择性细胞毒性.在缺氧条件下,对CNE-2、HNE-1和HNE-1细胞的50%抑制浓度(50%inhibition concentration,IC50)分别为8.33±0.75、7.62±0.67和0.31±0.07μmol/L.与常氧对照组相比,在缺氧条件下其增敏率为9–300倍.通过联合指数值评估,evofosfamide联合DDP对NPC细胞的细胞毒性具有协同效应.在缺氧条件下用0.05μmol/L的evofosfamide处理后,细胞周期G2期被阻滞.在缺氧条件下用evofosfamide处理后,组蛋白H2AX磷酸化(Histone H2AX phosphorylation,γH2AX)(DNA损伤的标志之一)表达增强,而HIF-1α表达受到抑制.在HNE-1 NPC异种移植瘤模型中,evofosfamide作为单药或联合DDP显示出抗肿瘤活性.异种移植物组织缺氧区在evofosfamide单药治疗和联合DDP治疗后均明显减少.结论 我们的结果为evofosfamide作为单药或联合DDP可选择性靶向鼻咽癌缺氧部分提供了临床前证据,为evofosfamide治疗鼻咽癌的潜在临床应用提供了理论依据.
鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma、NPC)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α、HIF-1α)、缺氧激活前药、化疗、异种移植瘤模型
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国家自然科学基金No. 81502355、No.81502352 的资助
2019-03-28(万方平台首次上网日期,不代表论文的发表时间)
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