Manumycin对人肝癌HepG2细胞的生长抑制作用与Ras通路的关系

摘要：

背景与目的:目前肝癌药物治疗的临床疗效还不尽人意.在肝癌的发生发展过程中,Ras起着重要的作用.Ras必须在法尼基转移酶的作用下,经过法尼基化修饰才具有生物活性.我们观察了法尼基转移酶抑制剂Manumycin对人肝癌HepG2细胞株生长的抑制作用,并探讨其对Ras通路的影响.方法:应用氚标胸腺嘧啶脱氧核苷掺入实验观察法尼基转移酶抑制剂Manumycin对人肝癌HepG2细胞株生长的抑制作用,Westernblot技术检测Manumycin对HepG2细胞Ras通路相关蛋白,包括pan Ras、N Ras、membrane pan Ras、ERK1/2、p ERK1/2、AKT、p AKT及MKP 1表达的影响.结果:Manumycin(5、10、20、40、80μmol/L)处理24h对肝癌HepG2细胞株生长具有明显的抑制作用,并呈浓度依赖性,其IC50为(17.1±2.6)μmol/L.同时Westernblot分析显示,Manumycin对肝癌HepG2细胞pan Ras蛋白和N Ras蛋白及细胞膜pan Ras蛋白表达均有抑制作用,且对细胞膜pan Ras蛋白的抑制作用更明显.进一步研究发现Manumycin对Ras蛋白下游ERK1/2和AKT活性也有抑制作用,表现为ERK1/2和AKT磷酸化水平降低.Manumycin对AKT活性的影响与PI3K抑制剂Wortmannin作用相似,两者联用可加强对AKT的抑制.此外,Manumycin诱导MKP 1的表达具有浓度依赖性.结论:Manumycin抑制肝癌HepG2细胞株的生长与其抑制Ras与细胞膜结合、增强MKP 1表达,进而抑制下游ERK1/2、AKT的活化有关.这些结果表明Manumycin通过影响Ras的法尼基化修饰而抑制肝癌HepG2细胞的生长.

关键词：Manumycin、蛋白磷酸化、信号转导

所属期刊栏目：21

分类号：R735.7(肿瘤学)

资助基金：高等学校博士学科点专项科研项目9749;湖南省科技厅科研项目98SSY1001

在线出版日期：2004-01-08（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：364-368