甲基转移酶样3抑制剂STM2457通过调节线粒体功能改善代谢相关脂肪性肝病

摘要：

目的 探讨甲基转移酶样3(METTL3)特异性抑制剂STM2457在代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)中的作用及机制.方法动物水平:15只SPF级雄性C57BL/6J小鼠随机分为基础组(CD组,n=5,10%低脂饲料喂养16周)、高脂组(HFD组,n=5,60%高脂饲料喂养16周,建模MAFLD)、STM2457组(STM组,n=5,60%高脂饲料建模小鼠MAFLD后,给予STM245750 mg/kg腹腔注射2周).斑点杂交实验(Dot-blot)检测小鼠肝组织m6A修饰水平,检测各组肝组织匀浆甘油三酯(TG)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量,HE染色观察小鼠肝组织形态,IPGTT和IPITT检验小鼠胰岛素抵抗程度,代谢笼实验检测代谢方式的改变,透射电镜(TEM)检测线粒体的形态.细胞生物学水平:油酸钠/棕榈酸钠作用48h诱导建立人肝癌细胞株HepG2脂肪变性模型(FFA).STM2457组在诱导脂肪变性的同时给予STM2457(1 μmol/L)作用48 h,通过线粒体膜电位荧光探针(JC-1)检测线粒体功能.结果 经高脂饮食诱导建立的MAFLD模型小鼠,其肝组织中m6A修饰水平升高,METT3的mRNA表达上调,与CD组比较,HFD组METT3的mRNA表达上调1.557±0.074倍(P<0.05),而在STM2457作用下,小鼠体质量显著下降且肝脏脂质沉积减少,肝组织m6A修饰水平下降,葡萄糖耐量和胰岛素敏感性升高,肝组织匀浆TG含量减少,(P<0.05),血清ALT、AST含量降低(P<0.05),.HFD组肝细胞线粒体肿胀明显,线粒体膜电位下降,STM2457作用后线粒体形态恢复正常,膜电位上升(P<0.05).结论METTL3抑制剂STM2457能够通过减轻高脂饮食诱导的线粒体损伤改善MAFLD.

关键词：m6A甲基化修饰、甲基转移酶样3、STM2457、代谢相关脂肪性肝病、线粒体

所属期刊栏目：43

分类号：R735.7;R575.5;R285.5

资助基金：山东省自然科学基金;山东省千佛山医院国家自然科学基金培育基金院级课题

在线出版日期：2023-11-14（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共8页

页码：1689-1696