青蒿琥酯通过PI3K/Akt/mTOR信号通路改善DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化

摘要：

目的 探究青蒿琥酯(artesunate,ART)对3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲吡啶(3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydro-2,4,6-collidine,DDC)诱导的胆汁淤积性肝纤维化的作用及分子机制.方法 将24只8周龄雄性C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为3组:对照组(n=6)、0.1％DDC组(n=9)和0.1％DDC+ART组(n=9).喂养含0.1％DDC的饲料2周,构建胆汁淤积小鼠模型,同时给予0.1％DDC+ART组小鼠青蒿琥酯(30.0 mg/kg,1次/d)肌肉注射.检测小鼠血清中肝损伤相关指标的水平;进行HE染色和天狼星红染色,根据Scheuer系统进行肝组织病理学评分.采用实时荧光定量PCR检测小鼠肝脏内α-SMA、Col1a1、Col1a2和Tgfβ1等表达水平,同时检测小鼠肝组织内羟脯氨酸(hydroxyproline,HYP)含量.在细胞实验中进一步探索青蒿琥酯减轻肝纤维化的机制,使用TGF-β联合ART处理LX2细胞,采用Western blot检测PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白的表达.使用ART和通路抑制剂共同处理LX2细胞后,检测肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)活化标志物α-SMA的表达.结果 青蒿琥酯给药明显减轻DDC诱导的胆汁淤积性肝损伤和肝纤维化(P＜0.05),显著降低了胆汁淤积小鼠血清中ALT、AST、ALP和TBA的表达水平(P＜0.05).青蒿琥酯抑制小鼠肝脏内纤维化相关指标α-SMA、Col1a1、Col1a2和Tgfβ1 mRNA的表达,并减少肝组织内HYP含量(P＜0.05).青蒿琥酯可以抑制TGF-β诱导的LX2细胞内PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活(P＜0.05).PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂增强青蒿琥酯对TGF-β诱导的HSC活化的抑制作用(P＜0.05).结论 青蒿琥酯能够明显改善DDC诱导的胆汁淤积性肝纤维化,它可通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制HSC的活化,从而发挥其抗纤维化的作用.

关键词：肝纤维化、胆汁淤积、青蒿琥酯、PI3K/Akt/mTOR信号通路

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分类号：R282.71;R285.5;R575.22(中药学)

资助基金：国家自然科学基金;重庆市杰出青年科学基金项目

在线出版日期：2023-06-12（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共9页

页码：1001-1009