血小板衍生生长因子受体-β信号促进突变型p53介导MDA-MB-231细胞阿霉素耐药

摘要：

目的 探讨血小板衍生生长因子受体-β (platelet-derived growth factor receptor-beta, PDGFR-β)信号与三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞阿霉素耐药的关系及机制.方法 采用流式细胞术、MTS法检测PDGF-DD(PDGFR-β特异性配体)对阿霉素所致的细胞G2期阻滞、细胞凋亡及死亡情况的影响;qPCR和Western blot检测突变型p53、cdk1、PDGFR-β、p21、bax、hsp90及TopBP1表达水平,以研究PDGF-DD、Wortmannin(PI3K抑制剂)对突变型p53及其功能的影响;利用siRNA干扰技术、qPCR探讨突变型p53、PDGF-DD和耐药相关基因表达的关系.结果 PDGF-DD明显提高阿霉素条件下细胞存活率、降低细胞凋亡率、一定程度改善细胞G2期阻滞,显著提高突变型p53蛋白水平并改变其下游基因cdk1、PDGFR-β、p21、bax表达,但突变型p53 mRNA变化差异不具统计学意义(P＞0.05).PDGF-DD显著上调hsp90(突变型p53蛋白稳定因子)和TopBP1(突变型p53功能促进蛋白)mRNA和蛋白水平,Wortmannin处理后表达明显下降.PDGF-DD明显提高耐药相关基因FOXC2、twist、snail、nanog、oct4 mRNA水平,p53 siRNA处理后mRNA表达显著下降.结论 PDGF-DD/PDGFR-β信号能诱导MDAMB-231细胞发生阿霉素耐药,通过PI3K途径转录水平上调hsp90和TopBP1表达、稳定并促进突变型p53介导细胞耐药是其重要机制之一.

关键词：血小板衍生生长因子受体-β、耐药、突变型p53、拓扑异构酶(DNA)Ⅱ结合蛋白1、干性相关基因

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分类号：R394.3;R730.23;R737.9

资助基金：重庆市卫生局重点项目2012-1-79;Supported by the Key Project of Chongqing Municipal Health Bureau 2012-1-79.

在线出版日期：2016-08-17（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页码：1517-1522