漆树酸通过调控KAT8介导的组蛋白H4K16ac高乙酰化改善TAC小鼠心肌纤维化
目的:探讨组蛋白乙酰化酶(histone acetylases,HATs)抑制剂漆树酸(anacardic acid,AA)改善胸主动脉缩窄术(tho-racic aortic constriction,TAC)小鼠心肌纤维化的组蛋白乙酰化调控机制,为心肌纤维化的防治提供新靶点.方法:选择6～8周SPF级昆明小鼠为研究对象,按照随机数字表法将小鼠分为5组:正常(Normal)组、假手术(Sham)组、胸主动脉缩窄(TAC)组、胸主动脉缩窄+溶剂对照(TAC+Veh)组、胸主动脉缩窄+漆树酸(TAC+AA)组.12周后采用超声心动图检测各组小鼠模型构建情况;收集各组小鼠心脏组织进行以下检测:马松染色观察心肌组织纤维化情况;Western blot检测KAT8、H4K16ac、TGF-β1、SMAD3、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达情况;免疫共沉淀检测KAT8与H4K16ac的相互作用关系.结果:超声心动图表明TAC模型小鼠构建成功.马松染色结果表明,TAC组小鼠心脏较Sham组增大,心肌组织中胶原沉积增多,纤维化明显,而TAC+AA组较TAC组小鼠心脏缩小,心肌组织中胶原沉积减少,纤维化程度减轻.Western blot结果发现,TAC组小鼠心肌组织中KAT8及组蛋白H4K16ac的蛋白表达水平较Sham组明显升高(均P＜0.05),且TGF-β1、SMAD3、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达水平较Sham组明显升高(均P＜0.05).与TAC组比较,AA明显降低TAC小鼠心肌组织中KAT8过表达及H4K16ac高乙酰化(均P＜0.05).同时,TAC+AA组TGF-β1、SMAD3、Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ蛋白表达较TAC组明显下降(均P＜0.05).免疫共沉淀结果显示,KAT8可以与H4K16ac相互结合.此外,AA能够明显改善TAC小鼠的生存率.结论:KAT8介导的组蛋白H4K16ac高乙酰化可能通过调控TGF-β1/SMAD3信号通路参与TAC小鼠心肌纤维化,而AA能够抑制KAT8介导的组蛋白H4K16ac高乙酰化进而改善TAC小鼠心肌纤维化.
漆树酸、组蛋白乙酰化、心肌纤维化、小鼠
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R542.2(心脏、血管（循环系）疾病)
国家自然科学基金82060046
2023-05-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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