雌激素缺乏通过ERβ/GSK-3β通路加重痴呆小鼠认知损害的机制初探
目的:研究雌激素缺乏对APP/PS1双转基因小鼠认知功能和病理变化的影响以及对小鼠脑内雌激素受体β(estrogenreceptor β,ERβ)和糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)表达的影响,探讨雌激素缺乏促进阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发生发展的分子机制.方法:将3月龄雌性APP/PS1双转基因小鼠随机分为假手术组(AD-Sham组)和手术组(AD-OVX组),同月龄野生型小鼠为对照组(WT组),每组10只.分别于术后1个月和术后5个月,采用多种方法检测小鼠外周血雌激素水平、行为学、脑组织形态学及相关蛋白的变化.结果:OVX 1个月(F=22.441,P=0.002)和5个月(F=210.959,P=0.000)组AD小鼠体循环雌激素水平显著下调;OVX 1个月组小鼠子宫无明显缩小,而OVX 5个月出现明显萎缩.Moms水迷宫显示,OVX 1个月后,与AD-Sham组相比,AD-OVX组小鼠找到平台的平均潜伏期和路程显著增加(P＜0.05),跨越平台的次数明显减小(P＜0.05).随着OVX时间的延长,至OVX 5个月后,AD-OVX组小鼠找到平台的时间和经过的路程更进一步延长(P＜0.05),跨越平台的次数也相应下降(P＜0.05).免疫荧光结果显示,与AD-Sham组相比,OVX 1个月组AD-OVX组小鼠仅大脑皮质内老年斑增多(5.667±0.577 vs.3.333±0.577,P--0.023),而OVX 5个月AD-OVX组小鼠大脑皮质(11.667±1.528 vs.6.000±1.000,P=0.001)和海马内(6.333±1.528 vs.3.667±0.577,P=0.013)老年斑均显著增加.Western blot结果显示,与AD-Sham组相比,OVX 1个月(F=65.625,P=0.000)及5个月(F=18.462,P=0.003)组AD-OVX组小鼠脑内ERβ蛋白水平出现进行性下调(P＜0.05);相应地,AD小鼠脑内p-GSK-3β水平降低的趋势与ERβ一致,尽管正常小鼠和AD小鼠脑内GSK-3β总蛋白无明显差异.结论:雌激素缺乏可能通过ERβ/GSK-3β通路加速脑内的病理改变,进而加重痴呆小鼠认知功能的障碍.
雌激素缺乏、阿尔茨海默病、雌激素受体β、糖原合成酶激酶3β、老年斑
42
R741.02(神经病学与精神病学)
国家自然科学基金;国家自然科学基金;重庆市基础与前沿研究计划资助项目;重庆市渝中区科技资助项目
2017-08-03（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
共7页
700-706
