甲基化抗肿瘤药物治疗中的DNA修复:治疗效果与健康结局

摘要：

在甲基化抗肿瘤药物治疗中,DNA修复是决定治疗效果与不良生物效应(如突变、癌变和致畸)的一个关键机制.本文主要对甲基化抗肿瘤药物在DNA修复过程的作用进行综述.尽管这些抗肿瘤药物无选择性地靶向作用于癌细胞和正常细胞的DNA,但因其削弱了癌细胞内某些特异的DNA修复活动,从而更多地杀死癌细胞.单功能的烷化剂显示出甲基化改变特性(丙卡巴肼、达卡巴嗪、链脲佐菌素、替莫唑胺),或者氯乙基化形成单加合物并在下一步反应中引起DNA链内交联(洛莫司汀、尼莫地平、卡莫司汀、福莫司汀).癌细胞对抗肿瘤药物的一个主要机制是通过自杀酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)直接逆转DNA损伤,形成O6-甲基鸟嘌呤和O6-氯化鸟嘌呤.由于MGMT对恶性肿瘤治疗的结局有显著影响,它被认为是一个耐药的重要标志,特别是在高级恶性胶质瘤.MGMT也被认为是甲基化抗肿瘤药物有效性的预测标志,许多临床试验正在分析MGMT抑制对治疗效果的影响.其他涉及甲基化抗肿瘤药物耐药的DNA修复因素包括错配修复、通过同源重组和DNA双链断裂(DSB)信号启动的相关修复.碱基切除修复和alkB同源蛋白(如ABH2)也可能与烷化类药物耐药有关,该现象在高表达MGMT的细胞株异常明显.对于这些机制的进一步了解,将有助于设计更为有效的治疗方案,同时减少副作用.

关键词：替莫唑胺、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶、烷基转移酶、启动子甲基化、DNA修复、肿瘤、生物标记、药物抗性、胶质母细胞瘤

所属期刊栏目：28

分类号：R730.5(肿瘤学)

资助基金：Work of the author has permanently been supported by German Research Society DFG KA724 and German Cancer Aid

在线出版日期：2016-11-07（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共10页

页码：333-341,347