肿瘤分子流行病学--肿瘤易感性、风险评价与预防(续3)

摘要：

@@上接1999年第3期封四)
表5. 人类癌症的易感因素
目前已发现有35种家族性癌综合征,有25种为常染色体显性,6种为常染色体隐性,还有4种遗传方式有待确定,还有一些遗传病亦易患癌,考虑到这些内容国内已有评述,本节归类简述如下.1 显性遗传综合征显性遗传综合征由单个常染色体基因所决定,例如家族性腺瘤息肉病(FAP),受累个体在青春期长出成千上万的结肠息肉,其中一部分将恶变,除非做预防性结肠切除,在30～40岁间不可逆的发展成结肠癌.决定FAP的抑癌基因是APC,定位于5q21-q22.突变APC基因携带者的后代将有50%发展FAP的危险性.FAP的发生率约是1/6 000-1/13 000. 罕见的家族性Li-Fraumeni综合征患者,遗传有抑癌基因P53一个缺陷的等位基因,他们有很高的乳腺癌及其他恶性肿瘤的发病率,30岁时达50%,70岁可高达90%.约在一半的该综合征的家族中可检出P53基因的突变,大部分突变发生在P53基因的外显子5～8.这些肿瘤用放射线治疗时,增加放疗诱发二次肿瘤的机会. 视网膜母细胞瘤(Rb)基因是婴幼儿恶性胚胎瘤,起源视网膜母细胞,Rb的发生率为1/3 500-1/25 000,60%的为单侧非遗传的,15%为单侧遗传的,25%为双侧遗传的,男女同样受累及,在占总数40%遗传性Rb中,约20%～30%患者为新的种系突变.决定Rb的抑癌基因为RB1,定位于13q14,有7个外显子,长度超过180 Kb,转录mRNA长约4.7 Kb,其蛋白产物约为928氨基酸,是细胞生长的调控因子,它是通过隔离细胞周期演进所必须 DNA转录因子(各种核蛋白)而发挥作用的. 近年研究较多的遗传性乳腺/卵巢癌和遗传性乳腺/其他癌综合征,分别由抑癌基因BRCA1(17q21)和BRCA2(13q21-q23)所决定,其发病率因人群不同而不同,总体上约占全部乳腺和卵巢癌的6%～10%.据估计,携带有乳腺癌易感基因BRCA1的妇女,有70%发生乳腺癌的风险.遗传性非息肉型结肠癌(HNPCC),是由DNA错配修复基因种系突变引起,目前已鉴定的抑癌基因有hMLH1(3p21.3),hMSH2(2P22-P21),hPMS1(2q31-q33),hPMS2(7q22)和hMSH6,这种基因产物都构成多聚DNA错配修复复合体.在已研究的HNPCC家族中,90%以上的种系突变是来自hMLH1和hMSH2.上述种系突变基因的携带者80%将发生大肠癌,HNPCC约占全部大肠癌的6%～10% .2 隐性遗传综合征这一类常染色体基因隐性综合征,多因DNA修复缺陷、DNA复制时无效"校对”,以及染色体的不稳定性等增加了自发突变率,从而使缺陷基因纯合子易患癌,同时缺陷基因的杂合子在人群中的数量相当可观,其中某些缺陷基因的杂合子亦易患肿瘤,故这些综合征在肿瘤防治也有重要意义.罕见的毛细血管扩张性共济失调(AT)发病率在1/30 000～1/100 000.在地中海地区的人群中较多,约10%的纯合子少儿时期患淋巴瘤、网织肉瘤和白血病等;杂合子携带者患癌风险虽比纯合子低得多,但由于这一基因型在人群中较常见(14‰),据估计在美国与7%或更多的乳腺癌发生有关.AT综合征基因为ATM(11q22.3),互补群A、C、D和E世界性分布,A=55%,C=28%,D=14%,E=3%,这些互补组所有的突变都定位在一个基因上.应引起注意,AT患者通常对电离辐射敏感,用常规剂量的放射线治癌可能是致命的. 着色性干皮病(XP)患者的细胞,不能对UV引起的DNA嘧啶二聚体进行切除修复,该综合征已发现有7个互补组(A-G),有相应的基因XpA-XpG. 它们定位于不同的染色体上.已发现的各种突变多为点突变.XP发病率随人种不同而异,如美国为1/1 000 000,而日本为1/40 000.XP患者对阳光中UV过敏,在20岁前比一般人群增加2 000倍的基底细胞癌和鳞癌的发病率,常为多发性肿瘤.第一个皮肤肿瘤发生的平均年龄为9岁,其他发生的肿瘤有黑色素瘤,肉瘤也偶有报告. 常染色体隐性单基因综合征还有Bloom 综合征(BLM), 在犹太人中发病率较高,临床特点为生长障碍伴局部毛细血管扩张、免疫功能下降,1/6 BLM 患者将患白血病及各种肿瘤.BLM基因定位于15q26.1,推测是DNA解旋酶.Fanconi贫血(FA)表现为进行性骨髓衰竭,纯合子患儿多死于全血减少性疾病,幸存者常患急非淋白血病、肝细胞肝癌以及头颈部、食管等的鳞癌.已确定FA有5个互补组,5种相应基因已有3种已定位于不同染色体上.3 染色体异常病一些遗传性染色体异常病可伴有肿瘤易感性的增加,例如先天性愚型(Down氏综合征)为21染色体3体,患儿智力低下,易患多种肿瘤.与同龄儿童相比,白血病发病率高出20倍.原发性小睾丸症(Klinefetor综合征)为男性多一条X染色体,患者睾丸发育不全,白血病发病率明显增加,男性乳腺癌发病率几乎与女性相同.在一家族性肾母细胞癌,患者体细胞均有特异性易位t(3;8)(p21,q24)(体质性染色体异常),具有这种染色体异常的家族成员有较高的患癌风险,如该家族中有特异性易位的3名携带者,出生后6个月出现肿瘤. 遗传性癌相关基因的研究明显有助于理解非遗传、散发性癌存在的体细胞突变.通常遗传性癌和散发性癌有着类似的遗传学改变,例如引起Li-Fraumeni综合征的P53基因突变,同时存在于约一半散发性癌中.不同的是,遗传性癌已从遗传获得一个突变的基因,使一些个体处于癌变的"快车道”上,而另一些人则要通过两次体细胞P53突变,才能启动癌变,因此需要较长的时间.有如种系APC基因的腺素、丙三烯、生物胺等的生物转换。Ⅱ相代谢酶能催化内、外源物质经氧化代谢产生的活性中间产物，与多种由内源性分子如谷胱甘肽、葡糖醛酸甙或硫酸
2 代谢酶遗传多态性的检测方法
代谢酶遗传多态性表现在酶活性和底物特异性等的差异,这是由于其构成蛋白中氨基酸组成甚至仅是个别氨基酸的改变所致,代谢酶的遗传多态性是由编码该酶基因的多态性所决定.所谓遗传多态性,即在一确定的人群中,在同一基因位点存在2个或2个以上的等位基因.基因多态性不同于突变,它在人群中的出现频率比突变所能维持的要高,一般超过1%.在一些情况下多态性并不影响氨基酸的组成,但可以改变基因的表达.从目前的研究结果看来,基因的多态性仅对功能有中等度以下的影响.在进化过程中,若多态的等位基因对人体有显著有害的作用,会被淘汰,不可能在人类基因库中长期保持较高的频率.
根据对外源物代谢的程度,遗传多态性与三类表型相关,高效代谢(extensive metabolism, EM)是正常人群的特征;低效代谢(poor metabolism,PM)使特定外源物积累,为典型的常染色体隐性性状,是该位点正常等位基因突变或缺失的结果;超效代谢(ultraextensive metabolism,UEM)较正常增加了对外源物的代谢,为常染色体显性性状,是相关基因扩增的结果.这样检测代谢酶的多态性可从表型与基因型两个水平上进行检测.

机标关键词：肿瘤易感性、分子流行病学、风险评价、抑癌基因、遗传多态性、常染色体、发病率、遗传性、细胞、代谢酶、性染色体异常、种系突变、乳腺癌、人群、家族、患者、等位基因、染色体隐性、白血病、携带者

所属期刊栏目：13

分类号：R73(肿瘤学)

在线出版日期：2004-03-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）

页数：共5页

页码：62-66